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【好文分享】研究者手爱博导册撰写现状调研与

作者:admin发布时间:2022-05-01 10:42

  远在魔都后花园配合居家隔离的非专业金牌主持人晶锅锅(以下简称晶锅),隔离期间也没躺平,趁机po了篇好文。今日整了两口开胃小菜,采访了参与本文撰写的静远PV团队同事(以下简称Jeeyor1),为大家推荐个阅读素材:

  我们从事PV工作多年,作为架起CDE和申办方沟通桥梁的重要第三方,深知一个规范的IB能提高试验相关方对试验药物安全性的理解。尤其是在SUSAR的判断方面,各方对此的认识是否是一致的,这个非常关键。

  我们参与的初衷旨在为规范化业内IB发声,只有提高IB可阅读性,在此基础上才能提高各试验相关方对试验药物安全理解的一致性。经过调研,纵使国内有相关政策指南发文,但目前国内的IB质量仍是参差不齐,不够规范。

  首先,当然是非常荣幸能够在中山大学肿瘤防治中心临床研究部曹烨主任的邀请下,参与此次调研。其次,我们深耕PV工作多年,熟知试验药物在PV过程的痛点难点,在数据分析方面能够全面和深入地进行分析和挖掘。曹主任和姜老师在文章撰写中给予了不少宝贵的建议,从机构和研究者角度提出了很多有价值的思考,对静远团队也带来了很多启发。

  [摘要]目的:分析国内药物临床试验研究者手册( investigators brochure,IB) 撰写内容结构对现有法规政策和指南的依从性。方法:收集国内某肿瘤医院自 2017—2020 年的 IB,38 家申办者递交的 IB 共 67份; 国内企业26 家,IB 44 份; 国外企业12 家,IB 23 份。结果:根据法规和指南的撰写要求,结果显示49% 的IB目录结构存在缺失。缺失的章节主要是“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”、“数据概要和研究者指南”和“在人体中作用”。规范性方面,主要在“数据概要和研究者指南”和“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”章节存在明显的不规范。结论:国内大部分IB尚未遵从新版《药品临床试验管理规范》( GCP) 与国家药品监督管理局药品审评中心《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》的要求撰写,因此有必要提高其依从性和规范性,确保临床试验相关方对安全信息理解的一致性和准确性。

  研究者手册( investigators brochure,IB)是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供试验用药品临床前、临床中的研究数据和信息,帮助研究者理解试验方案中诸多关键要素[1]。

  安全性参考信息( reference safety information,RSI)是IB中一个单独章节,是一个预期严重不良反应的列表,是确定可疑严重不良反应是否需要快速报告的明确列表或文件[2-3]。研究者和申办者可根据RSI对临床试验期间的可疑严重不良反应的预期性进行评估,以确定是否满足非预期的标准,从而按照可疑非预期严重不良反应( suspected unexpected serious adverse reaction,SUSAR)进行快速报告。

  自 2010 年欧盟建立系统的药物警戒制度体系后,我国在新版《药物临床试验质量管理规范》( GCP) 中明确提出,要建立药品不良反应报告和监测管理制度[4-5]。2021 年 7 月,国家药品监督管理局药品审评中心( CDE) 发布了《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则( 征求意见稿) 》( 以下简称 CDE-RSI) 及《安全性参考信息示例( 征求意见稿) 》,对 RSI的撰写提出具体要求和示例,旨在规范后续 IB 中对安全性参考信息的格式与内容[6]。

  本文旨在分析了解现阶段申办者提交机构审查的 IB 文件内容与新版 GCP 及 CDE-RSI要求存在的差距,客观反映现阶段药物临床试验 IB 可提升的空间,为提高试验各方对 IB 规范性的重视提供帮助。

  收集国内某肿瘤医院自 2017 年 5 月 17 日—2020 年 12 月 5 日国内外申办者在研或已完成的药物临床试验 IB。

  本研究遵循的筛选原则如下: ① 收集近 3 年内提交至我国某肿瘤医院的药物临床试验 IB。② 筛选 IB 量≥3 的申办者。③ 同一个申办者,尽量覆盖Ⅰ/ Ⅱ/ Ⅲ期临床试验对应的 IB,每个阶段对应 1 个IB 即可。④ 若申办者在近 3 年内递交所有的 IB 对应的是同一个临床分期的试验,则选取 1 个递交时间最近的 IB。基于以上原则,最终收集到 38 家申办者 IB 67 份。

  根据新版 GCP 和 CDE-RSI指南要求,设计“IB规范化撰写审查要点收集表”,通过逐份检索 IB,核对其目录和内容是否符合新版 GCP 与 CDE-RSI指南的要求。缺失率分析: 检索到相应章节字段的判断为“有”,检索不到相应章节字段则判断为“无”,即缺失该项内容,若不适用则判断为“NA”,缺失率计算是判断为“无”的 IB 数量除以总IB 数量。规范性分析: 在判断为“有”的基础上,对章节命名、所处位置、内容撰写规范作进一步分析。

  共收集38家申办者的IB 67 份,其中申办者为国内企业 26 家,IB 44 份,对应Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验的 IB 分别是 17,14 和 13 份; 申办者为国外企业12家,IB 23 份,对应Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验的 IB 分别是4,7 和 12 份。见表 1。

  国内外企业 IB 的目录结构在“非临床药理学” 和“动物体内药动学和药物代谢”均无缺失现象,在“毒理学”的缺失率也很低;在“物理、化学及药学特性和处方”中,国内企业的缺失率仅有 2% ( 1 /44) , 国外企业则为 0% ( 0 /23 ) 。笔者推测,上述的 4 个章节作为基础的申报资料,大多数企业都有充足的准备,因此缺失情况均较少。见表 3。

  “评估严重不良反应预期性的安全性参考信息” 为缺失率最高的章节,总缺失率高达 37% ( 25 /67) 。我们发现国内企业 IB 的相对缺失率仍高达 55%( 24 /44),而国外企业 IB 的缺失率仅为 4% ( 1 /23) ; 由于药物研发早期可能暂无严重不良反应发生,因此Ⅰ期临床试验 IB 缺失该章节尚可理解,我们在排除Ⅰ期临床试验 IB 后,发现国内企业 IB 的相对缺失率仍高达 52%(14 /27) ,而国外企业 IB 的相对缺失率为 0% ( 0 /19)。

  缺失率排名第 2 的是“上市经验”小节,总缺失率高达 33% ( 22 /67) 。国内企业 IB 该章节的缺失率高达 43% ( 19 /44) ,国外企业 IB 该章节的缺失率为 13% ( 3 /23) 。由于本次调研的 IB 涉及药物大部分均处于研发阶段,无上市经验可能是该章节缺失率较高的原因。但笔者建议,无论是安全性参考信息还是上市经验,如果没有相应章节的数据,可保留其章节标题,并说明数据缺失情况和原因,以保证IB 结构的完整性,为后续做更新的准备。

  缺失率排名第 3、第 4 的分别是“安全性和有效性”、“人体内药动学和药物代谢”小节,总缺失率分别为 27% ( 12 /44) 和 25% ( 11 /44) ,这 2 个章节均属于人体内作用中的小节。在核实内容后发现,由于同一产品多个临床试验同步进行,现阶段尚未有充分的数据能够说明药物在临床上的作用,因此没有设置相应章节。笔者建议,该章节可采用正在同期进行的临床试验名称设置小节,阐明能支撑在人体内作用的数据,并保持持续更新。

  “数据概要和研究者指南”在本次调研中的缺失率为 25% ( 11 /44) ,11 份均为国内企业的 IB。新版 GCP 在该章节中已明确提出“应当对非临床和临床数据进行全面分析讨论,就各种来源的有关试验药物不同方面的信息进行概述,帮助研究者预见到药物不良反应或者临床试验中的其他问题”。虽然新版 GCP 并没有给予示例说明其对应的小节内容, 但笔者认为这是由于不同临床试验的设计与不同试验药物的特殊性,故不宜对该章节有过多的限制。

  3.1 章节命名不规范 “数据概要和研究者指南”章节命名不规范主要体现出国内申办者对该章节内容理解的不充分,脱离了新版 GCP 对该章节命名的本意。国内IB常见的不规范命名有“资料小结及研究者用药指引”和“沟通数据概要和临床研究者指南”; 国外 IB 常见的有“研究者指南”和“讨论及研究者指南”等。

  “评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”章节命名的不规范主要表现在“预期性”命名的缺失,笔者推测国内企业的 IB 更多是借鉴参考了RSI的中文翻译,而忽略了该章节设置的目的是判断“预期性”,常见的不规范命名有“参考性安全信息”和“安全性参考信息”,国外申办者 IB 的不规范命名也可见有“安全参考信息”。

  国内企业的 IB 对“物理、化学及药学特性和处方”章节的命名不规范性主要可见以下几种: “药物基本情况”、“药物特性”、“药学”和“产品介绍”等。笔者建议国内申办者应深刻理解新版 GCP 对该章节命名的旨意,并有条理地撰写对应的各小节内容, 这有利于临床试验相关方翔实地了解试验药物的特性。

  3.2 章节位置不规范 我们发现部分 IB 中“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”章节的位置也与 CDE-RSI指南建议的位置存在差距。有 4份 IB 以表格方式呈现RSI,但是章节并不位于或邻近“数据概要和研究者指南”章节,而是位于附录中。虽然该章节位置对 IB 质量的整体影响不是很大,但是如果业内可以统一规范则更有利于研究者或监管方高效研读 IB,见表 4。

  如上述结果所述,RSI 的总缺失率为 37% ( 25 /67) 。其中,国内企业缺失率为55% ( 24 /44 ) ,国外企业缺失率为 4% ( 1 /23 ) 。此外,含有RSI章节的IB 共计 42 份,剔除不规范的以文字性描述的 2 份IB,其余的以表格格式及有单独说明无预期严重不良反应(SARs) 的描述格式是可以被接受的,共计40 份,其规范性总计为 60% ( 40 /67) 。其中,国内企业占比 43%(19/44),国外企业占比 91% ( 21 /23) 。见表 5。

  笔者对上述35份含有 RSI表格的 IB 做进一步统计分析,大部分国内外企业的 IB 未明确根据不良事件通用术语评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE) 或按严重程度列出预期 SARs 等级(80%)和注明使用的《监管活动医学词典》( Medical Dictionary for Regulation Activities,MedDRA)版本( 77% ) 。一半左右的国内外企业未注明数据来源( 54% ) 和锁定日期( 46% ) ,其中国内企业的 15 份 IB 均未注明数据来源,国外企业仅有4 份。部分国内外企业的 IB 在RSI内容未列出危及生命SARs发生率( 31% ) 和未注明暴露量包含哪些研究( 29% ) ,其中国内企业的8 份IB 均未注明暴露量包含的研究,国外企业仅有 2 份。国外 IB 在RSI内容上均很好地使用了首选术语( preferred terms,PT ),按系统器官分类(system organ class,SOC)规范地列出预期的SARs,所有 SARs的发生率及其发生率统计的暴露量未见缺失,国内 IB 也很好地执行上述内容,仅有1 份缺失。

  对比国内外企业在RSI内容的规范性,可发现一些普遍存在的问题。如大部分国内外企业均未列出预期SARs等级,这将对“非预期”的判断有一定限制。此外,国内外企业对RSI 所呈现数据的锁定日期普遍不敏感,然而这将导致无法清晰知道统计数据的情况,也可能导致对预期SARs的收集造成遗漏。暴露量来源于哪些研究、MedDRA版本以及数据来自哪些数据库都可以帮助我们在分析RSI时做好溯源的工作,能进一步提高RSI结果的可靠性和准确性。与国外企业相比,国内企业有 15 份 IB 的 RSI均未列出数据的来源,而且仅有 2 份 IB 注明了MedDRA版本。由此可看出,国内企业与国外企业相比,IB 撰写质量仍然有上升的空间,详见表 6。

  为充分理解本次调研所反映的现况差距,我们首先需要了解国内外对 IB 和 RSI 的规范要求,加以比较和分析。

  美国 FDA 认为,IB 应包括药物结构式、成分和剂型的简要说明,对动物和人类的已知药理和毒理学效应以及药动学和生物学特性的概述,对以往临床研究中获得的安全性和有效性信息概述,根据以往临床研究或相关药物营销经验估计的可能风险和不良反应,以及临床使用的预防措施和特殊监测。尽管美国 FDA 指出了安全性参考文件,但它没有正式提出RSI 的概念,也没有提供 RSI的详细指南[7]。

  国际医学科学组织委员会( The Council for In- ternational Organizations of Medical Sciences,CIOMS)建议在每一种试验药物的每一个临床研发阶段,都应具备一份全球统一的研发阶段核心安全性信息( development core safety information,DCSI)作为该药品上市后说明书内容制定的基础[12]。DCSI 通常包含剂量与使用、药物使用的特殊警告和预防措施、禁忌症、妊娠与哺乳、不良反应、与其他药物和/或其他剂型的相互作用、用药过量、药物滥用和药物依赖等关键信息。试验药物一旦上市,CCSI 则成为 RSI,以判断Ⅳ期临床试验中 SARs 的预期性。对于已上市药品的新剂型、新适应证或新用药人群的临床试验,CIOMS 建议使用 DCSI 作为 RSI。CIOMS 虽然已在建议中提及了 RSI 以列表的形式总结呈现,但未对RSI 的具体内容等再提出详细的要求[13]。

  我国于 2018 年 5 月开始实施 ICH E2A 指导原则,向 CDE 快速报告临床试验期间的 SUSAR 个例安全性报告[14-16]。爱博导通过近几年的工作实践,临床试验期间药物警戒工作取得了较大的进步,但国内大部分药品生产企业仍缺乏对可疑 SARs 预期性评估的经验。

  我国于 2020 年 7 月 1 日正式实行新版 GCP。对 IB 的内容进行了规定,“申办者提供的《研究者手册》是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编,其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据”[17]。对于安全信息相关内容的考量,GCP 在第 77 条对 IB 的目录进行了规定,主要包括了非临床研究的“毒理学”、人体内作用的“安全性与有效性”以及“数据概要和研究者指南”。

  我国 CDE 于 2021 年 7 月 8 日颁布了 CDE-RSI指南及《安全性参考信息示例( 征求意见稿) 》,翔实全面地对RSI 提出要求及撰写示例。如CDE-RSI 指南对RSI 在 IB 中所处的位置提出了建议,可选择位于或邻近“数据概要和研究者指南”章节; 其次, 对RSI 展现方式建议以表格方式呈现; 另外,CDE-RSI 指南还提出申办者应在 IB 中说明 RSI 是以向监管部门报告 SUSAR 为目的总结试验药物的预期SARs[6]。

  通过整理分析国内外监管部门对 IB 安全信息的规范要求,可以清晰地了解到国外对药物研发各阶段的核心安全性信息非常重视。从 CIMOS 建议制定的 DCSI,ICH E2D 要求作为RSI 的 CCSI,到CTFG 对RSI 内容的重要解读,可以看出国外临床试验相关组织已经在药物安全性工作做了扎实的准备。我国自 2010 年便加快了对药物警戒体系的建设。但此前由于没有明确的相关指南,大多数申办者提供的 IB 质量不高,导致研究者和药物警戒人员判定 SARs 预期性存在一定的挑战性。

  对照新版 GCP 对 IB 的要求,我们对采样的 67 份 IB 与进行目录结构缺失及撰写规范性等分析发现,目前国内企业的 IB 目录结构仍存在严重参差不齐的现象。多数 IB 在“人体内作用”( 包括“人体内的药动学和药物代谢”、“安全性和有效性”和“上市经验”) 描述不规范的原因在于不知道如何将现有的临床数据汇总分析。笔者建议,IB 在一级目录标题与 GCP 或 CDE-RSI 指南建议的章节名称保持一致的前提下,在相应的一级标题下列出二级或三级标题描述内容,有多个同期临床试验的情况下,拆分成对应的小节,分别有条理地进行论述。这样既能保证目录的规范性又能在 IB 中全面阐述药物的安全性特征。一方面从结构看更清晰,能帮助研究者快速找到相应信息; 另一方面内容丰满,能帮助研究者及时预见到药物不良反应或者临床试验中的其他安全性问题。

  此外,有个别 IB 在描述试验药物安全性时,仅笼统描述试验组和对照组的不良事件或不良反应总体发生率,而并未按 PT 级别列出不同类型事件的发生率。笔者建议,在汇总的时候可按不同的角度进行统计分析并以列表呈现,比如不同类型事件的发生率、判断有关的事件的发生率、不同严重程度级别事件的发生率。新版 GCP 对“数据概要和研究者指南”章节的内容进行了要求与界定,但并未对其相应的小节予以示例。这可能是因为试验药物的特异性以及临床试验设计的特殊性等原因,这些不同方面的信息进行概述需要给予申办者灵活调整的空间。

  基于以上的总结分析,笔者认为除了呈现现存事实之外,为同行提供具体的示例是十分必要的,特拟定章节小节结构,仅供参考,详见图 1。

  通过比对研究,我们可发现国内企业 IB 距离CDE-RSI 指南的要求还有一定的差距。具体暴露的问题有以下几点: ① 对于RSI 的理解还不够充分, 导致对该章节的内容结构把握不到位。如未列出SARs 的严重性程度,未注明暴露量来源、数据来源以及注明 MedDRA 版本等信息,SARs 的严重性程度缺失将对 SARs 的预期性造成一定影响。②RSI的命名及所处位置不规范。根据本次调研数据显示,国内企业仍有约 30% 的 IB 对RSI 的命名不规范,并没有含有“预期性”或“安全性参考信息”字段。此外,部分 IB 将该章节设置在附录中。③ 对于RSI 中所列的数据理解有误,统计的是严重不良事件的数据,而不是严重不良反应数据,或者列表并没有明确统计的是严重不良事件还是 SARs。由于CDE-RSI 指南文件对RSI 有详细的要求,并附有示例,本文不再赘述。

  综上所述,完善 IB 对临床试验相关方是至关重要的,这有助于提高研究者和药物警戒人员对严重不良反应预期性判断的一致性。RSI 在国内是一项新的工作,参与临床试验的相关方需要一起不断地积累、并合力总结与完善。相信随着 CDE-RSI 的推行,业内研究者手册的撰写质量将会进一步提升,从而稳扎稳打地做好药物警戒体系,推动临床试验更好地发展。

  驭时旗下静远医药拥有完善的安全数据管理团队,由药物警戒人员、医学人员及IT人员组成。采用自主研发的Gooclin PV系统或其他国内外PV系统,符合NMPA/FDA监管要求提供临床试验和上市后的临床安全数据的整套流程管理。服务涵盖PV系统部署、体系搭建、ICSR处理、安全性汇总文件撰写、文献检索、信号检测及400热线等。

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